Betametazon veya deksametazon?

Antenatal kortikosteroit uygulamalarında stereoizomer olan betametazon (Cl6 þ pozisyonunda) ve deksametazon (Cl6 a pozisyonunda) kullanılmaktadır (4). Bu iki molekülün tercih edilme nedeni plasentayı yüksek oranda geçerek, “hedef” olan fetal akciğere ulaşabilmeleridir. Yapılan çalışmalarda iki molekülün RDS’yi önlemedeki aktiflikleri misal bulunmuştur (5). Lakin, son yıllarda betametazon tedavisinin daha tesirli olabileceğine dair birtakım deliller birikmektedir. Betametazon molekülünün glukokortikoit reseptörlerine bağlanma eğiliminin fazla ve plazma yarılanma ömrünün uzun olması, tesirinin deksametazon molekülüne nazaran daha bariz olmasını açıklamaktadır (6). İnsanlarda betametazonun maternal dolanımdaki kabul edilen yarı ömrünün yaklaşık olarak 6 saat olduğu, fetal sirkülasyondaki yarı ömrünün ise 12 saat civarında olduğu belirtilmektedir (7). Betametazonun pulmoner surfaktan üretimini arttırıcı tesire sahip olduğunu gösteren hamile tavşan modelinde; molekülün verilmesiyle fetal akciğerlerdeki elastin ölçüsünde artma olduğu ve hava boşluğunda protein sızıntısında azalma olduǧu gösterilmiştir (8). Bir öteki çalışmada betametazonun tavşan ve kuzularda yapısal akciğer gelişimini uyarıp, surfaktan üreten hücreleri, hava yolu epiteli ve pulmoner mezenşimal fibroblastların aktifliğini artırdığı gösterilmiştir. Tekrar, betametazon ve deksametazonun muadil dozda fareye uygulandığı bir çalışmada betametazon uygulananlarda bellek fonksiyonlarında artış, deksametazon uygulananlarda ise azalma olduǧu saptanmıştır (9). Ayrıyeten, birtakım hayvan deneylerinde deksametazona nazaran betametazonun fetal akciǧer gelişimini daha fazla uyardığı ve orta devirde nörogelişimi fazla etkilemediği sonuçlarına varılmıştır (10.)

Dolayısıyla, fetal beyin dokusu gelişimindeki nöroprotektif tesiri ve müspet farmakokinetik özelliklerinden ötürü, antenatal akciğer gelişimini indüklemek için betametazon daha uygun bir tedavi seçeneği olarak gözükmektedir. Yeni bir Cochrane derlemesinde (ll) ise deksametazon kullanımı betametazona nazaran intraventriküler kanama riskini daha fazla azaltmasına karşın deksametazon kümesindeki bebeklerin yeni doğan ağır bakım muhtaçlığı yaklaşık 4 kat daha fazla bulunmuştur. Lakin, bu tahlilde uzun devir tesirler değerlendirilmemiştir.

Komplike Gebeliklerde Kullanım

Glukokortikoitlerin hipertansiyon, diyabet, çoğul gebelik, fetal büyüme kısıtlılığı ve fetal hidrops ile komplike gebeliklerde kullanımındaki aktifliği konusundaki bilgiler kısmen yetersiz olmakla birlikte, bu gebeliklerde de inançla uygulanabileceğine dair datalar birikmektedir (12). Bu mevzudaki en son Cochrane derlemesinde 21 randomize çalışma (yaklaşık 4000  kadın ve yeni doğan) değerlendirilmiştir (13). Antenatal kortikosteroitler ile tedavinin maternal mortaliteye rastgele bir tesirinin olmadığı, ömrün birinci 48 saatinde neonatal mortalite, RDS, IVK ve NEK gelişim sıklığını azalttığı, respiratuvar takviye ve sistemik enfeksiyon risklerini arttırmadığı gösterilmiştir.

Aynı vakitte, sonuçlar preterm erken membran rüptürü ve hipertansif bozukluǧu olan hamilelerde de kortikosteroitlerin tesirli olduǧunu göstermektedir (ll). Klasik olarak koryoamniyonit, tüberküloz ve porfiri varlığı antenatal kortikosteroit uygulamaları için kontraendikasyon olarak kabul edilmektedir. Fakat, preterm doğum sonrası plasentaları incelenen l200 prematüre bebeğin yer aldığı bir çalışmada (l4), koryoamniyonit varlığında bile neonatal sepsis sıklığını artırmadan RDS, IVK ve periventriküler lökomalazi (PVL) sıklığını (dolayısıyla mortaliteyi) besbelli biçimde azaltarak kortikosteroitlerin itimatla kullanılabileceği sonucuna varılmıştır.

Sonuç olarak, antenatal betametazon yahut deksametazon tedavisinin membran rüptürü ve hatta koryoamniyonit üzere durumlarda enfeksiyon riskini artıracağı tasasının genelde bilimsel destekten mahrum olduğu söylenebilir. Benzeri biçimde, diyabet yahut hipertansiyon ile komplike gebeliklerde de maternal steroit tedavisinin sonuçları kötüleştirdiğine dair data bulunmamaktadır. Bunlar bir ortada değerlendirildiğinde, preterm doğum riski olan gebeliklerde teorik yan tesir risklerine dayanarak tedaviden kaçınılması mantıklı gözükmemektedir.

Tek yahut Çoklu Tekrarlayan Kürler

Yukarıda da belirtildiği üzere, antenatal kortikosteroit tedavi şeması anneye toplam 24 mg i.m. betametazon (24 saat orta ile ikiye bölünmüş şekilde) yahut 24 mg

i.m. deksametazon (l2 saat ortalar ile dörde bölünmüş şekilde) verilmesinden oluşmaktadır. Antenatal kortikosteroitlerin fetal akciğer üzerine RDS’yi önleyici tesirinin uygulamadan kaç gün sonra azaldığı ortaya konmuş değildir (l5). Bu nedenle preterm doğum riski taşıyan hamilelerde kortikosteroit dozlarının haftada bir tekrarlanması yoluna gidilmiştir. Çoklu kür steroit kullanımı ile surfaktan sentez enziminin tekrar tekrar artırılmasının mümkün olduǧunun düşünülmesi, çoklu kür uygulamaların süratle yaygınlaşmasına ve doğuma (veya 34. gebelik haftasına) dek tedavi şemasının haftalık olarak tekrarlanmasına neden olmuştur (l6).

Ancak, yapılan hayvan çalışmalarında tekrarlayan dozlar sonrasında doğum tartısı ve baş ölçümlerinin küçüldüğü gösterilmiştir (l7). Tekrar hayvan deneylerinde tekrarlanan dozlarda glukokortikoitlerin hudut hücrelerinin gelişimini ve miyelinizasyonunu engellediği ve mitotik aktiviteyi düşürerek oluşan nöron sayısını azalttığı bildirilmiştir (l8). Bu çalışmalardan sonra antenatal kortikosteroit tedavisinde doz tekrarının aktiflik ve güvenliği sorgulanır hale gelmiş ve randomize klinik çalışmalara dayanan bilimsel dataların kâfi olmaması nedeniyle rutin olarak uygulanmaması gerektiği teklifinde bulunulmuştur (l9). Hasebiyle, çoklu kür uygulamalarının kullanım alanı günümüzde randomize denetimli çalışmalar kapsamındaki olgular ile sonlu kalma eğilimindedir. Çoklu kür betametazon tedavisinin mortalite ve morbitide münasebetini araştıran çalışmalarda, bu yaklaşımın tek kür uygulamasına nazaran daha aktif olmayabileceği de belirtilmektedir (20).

Son yıllarda araştırma konusu olan bir uygulama ise “rescue course” olarak tanımlanan kurtarma tedavisidir. Bu uygulamada, tek kür antenatal kortikosteroit tedavisinden sonra l4 gün içinde doğum yapmayan hamilelerde preterm doğum tehdidi mevcut ise ikinci bir (kurtarma) kürü uygulanmaktadır. Bu formülün birinci bulguları umut verici olup, randomize denetimli iki yeni çalışmada (2l, 22) “rescue” tedavisi ile doğum yükü ve baş etrafında olumsuz bir tesire yol açmadan RDS sıklığında ve tüm nedenlere bağlı morbiditede azalma ile respiratuvar kompliyansta artış saptanmıştır. Bu tedavi seçeneği, tek ve çoklu uygulamalar ortasında bir “orta yol” bularak aktifliği artırmaya yardımcı olabilir.

Geç Preterm Doğum Öncesi Kullanım

Son adet tarihine nazaran 34 ila 37. hafta ortasında gerçekleşen doğumlar “geç preterm” olarak isimlendirilmektedir. Bu bebeklerde mortalite kıymetli bir sorun olarak algılanmamakla birlikte, RDS başta olmak üzere birçok neonatal komplikasyonun artması nedeni ile “kendine has” özellikler gösteren bir hasta kümesi olarak ele alınmaya başlanmıştır. Klasik bilgi ve uygulamada, antenatal kortikosteroit tedavisinin 34. gebelik haftasına dek uygulanması önerilmektedir. Bir Cochrane derlemesinde (l3), maternal kortikosteroit tedavisinin gebeliğin 26 ile

35. haftaları ortasında faydaları olduğunu düşündürecek bulgular olduğu vurgulanmaktadır. Bu datalar, RDS’nin 26. hafta üzerindeki tüm gebelik haftalarında azaldığını göstermektedir. Ayrıyeten, 26–30. gebelik haftaları ortası devirde uygulanan kortikosteroit tedavisi sonrasında IVK ve neonatal ölümlerde kıymetli bir düşüş saptanmıştır (13). Yapılan başka çalışmalar da bu bulguları desteklemektedir (23).

Otuz dördüncü gebelik haftasından sonra ise kortikosteroitlerin akciǧer gelişimi için kullanımı ile RDS, IVK ve neonatal ölümlerde azalma tüm çalışmalarda gösterilememiştir. Bununla birlikte antenatal kortikosteroitlerin 35. gebelik haftasından sonra kullanıldığı bir çalışmada elektif sezaryen ile doǧurtulan yeni doğanlarda RDS ve yeni doğan süreksiz takip nesinde manalı bir azalma olduğu saptanmıştır (24). Daha yeni bir çalışmada da 34–37 gebelik haftasında doğan 548 yeni doğanda morbidite oranı, antenatal steroit uygulanmayanlarda 4 kat fazla bulunmuştur (25). Bu yeni bilgiler, aslında 34. gebelik haftasından sonra da antenatal steroit tedavisinin pulmoner ve öteki komplikasyonları önlemede yeri olabileceğini düşündürmektedir. Tekrar de geç preterm kümesinde tek bir RDS olayını önlemek için tedavi edilmesi gereken bayanların sayısı daha yüksek olacaktır. Muharrirlerin görüşü, 34 ila 36. gebelik haftaları ortasında erken doğum riski yüksek olan gebeliklere tek kür betametazon uygulaması yapılması tarafındadır. Yirmi altıncı gebelik haftası öncesinde hudutta fayda gösteren bilgiler olmakla birlikte, bunun daha fazla araştırılması gerekmektedir.

Antenatal Kortikosteroitlerin Fetal Etkileri

Antenatal kortikosteroit uygulaması fetal teneffüs ve hareketler ile bazal kalp suratı variyabilitesini

azaltarak fetal biyofizik parametrelerini olumsuz etkileyebilir. Bu bulguların 4 ila 7 gün sürebileceǧi ve süreksiz olduğu belirtilmektedir (26). Antenatal betametazon tedavisinden sonra daha bariz olmak üzere, uygulamanın 24–48 saat sonrasında biyofizik skor ve fetal kalp suratı değerlendirmesinde değişiklikler saptanabilmektedir (27). Bu durumun oluşabileceğini bilmek, fetal değerlendirmede yanlış sonuçlara varılmasını önleyecektir.

Genel olarak hayvan deneylerinde antenatal betametazonun orta devirde nörogelişimi etkilemeyebileceği belirtilmektedir (9). Ayrıyeten, insan çalışmalarında antenatal kortikosteroit uygulanmış çoçuklarda zekâ düzeyleri ve adaptif davranışların farklı olmadığı hatta serebral palsi sıklığının azalabileceği ortaya konmuştur (28). Tek kür betametazon uygulaması sonrası pubertal, cinsel, reprodüktif ve nöropsikiyatrik değerlendirmeleri içeren 20 yıllık uzun periyot sonuçlarında da bozulma gösterilememiştir (29).

Özellikle tekrarlayan antenatal kortikosteroit uygulamalarına birtakım açılardan karşı çıkan görüşler de bulunmaktadır (30). Bunlar, gebelikte uzun periyot kortikosteroit tedavisinin uzamış neonatal adrenal supresyon ve maternal adrenal yetmezliğe yol açabileceğini savunmaktadır (3l, 32). Haftalık 7 dozdan sonra görülen neonatal cushingoid sendromun tanımlandığı bir olgu sunumuna (33) karşın, daha kapsamlı araştırmalar (34, 35) bunu desteklememiştir. Teorik bir riskin steroit kullanımına ikincil maternal osteoporoz yahut fetal kemik gelişiminin olumsuz etkilenmesi olduğu belirtilmektedir (30). Bu mevzuda kâfi data bulunmamakla bir arada, bir çalışmada

(36) deksametazon uygulamasından sonra maternal kemik oluşumunun süreksiz olarak baskılanma sonrasında arttığı saptanmıştır.

Tekrarlayan tedavilerin maternal enfeksiyöz morbidite ve erken başlangıçlı sepsis riskini artırabileceğine dair ispatlar bulunmaktadır (37). Lakin, histolojik koryoamniyonit varlığında bile anetnatal steroitlerin neonatal sepsis oranlarını artırmadığını saptayan literatür de mevcuttur (14). Bunlara ek olarak, olay serileri olarak yeni doğanda süreksiz hipertrofik kardiyomiyopati (38, 39) ve erken duktal konstriksiyon (40) antenatal steroit kullanımı ile ilişkilendirilmiştir. Bu baǧıntıları, geniş çalışmalar desteklememiştir. Antenatal steroitlerin istenmeyen tesirlerinin, çoklukla çok sayıda tekrarlanan uygulamalara bağlı olduğu söylenebilir. Kanımızca, “rescue” olarak tanımlanan tedavi biçimi ile kâfi fetal akciğer gelişimi sağlanırken, potansiyel olumsuz tesirlerden de korunmak mümkün olabilir.